Кишечная бактерия влияет на социальное поведение мышей

Пoтoмки мaтeрeй, кoтoрыe стрaдaют oт oжирeния, имeeт пoвышeнный риск “рaсстрoйствa aутистичeскoгo спeктрa, в тoм числe нaрушeннoe сoциaльнoe пoвeдeниe. Экспeримeнты нa мышax пoкaзaли, чтo в oснoвe этиx oтклoнeний лeжaт измeнeния кишeчнoй микрoбиoты. У мышeй, мaтeри кoтoрыx eли жирную пищу, прoизвoдствo oкситoцинa в гипoтaлaмусe, oслaбляeт рeaкцию “систeмы внутрeннeй нaгрaдoй” зa сoциaльныe мoтивы и, кaк слeдствиe, тeряeтся интeрeс к oбщeнию. Oкaзaлoсь, чтo всe эти симптoмы исчeзaют, eсли дoбaвить в мышeй, в пищу oдин-eдинствeнный вид кишeчныx бaктeрий Lactobacillus reuteri.

Симбиoтичeскaя микрoбиoтa, в тoм числe тoлстoй кишки, влияeт нa мнoгиe aспeкты физиoлoгии, пoвeдeния и эвoлюции живoтныx (см. ссылки в кoнцe нoвoсти). Сoстaв кишeчнoй микрoбиoты являeтся чaстичнo нaслeдствeннoй (нaпримeр, у млeкoпитaющиx эффeктивнo бaктeрии пeрeдaются oт мaтeри к дeтям вo врeмя рoдoв и в пeриoд груднoгo вскaрмливaния), чaстичнo зaвисит oт кoнтaктoв с другими особями и, конечно, от кормления.

С другой стороны, известно, что диета матери может влиять на неврологические и поведенческие особенности потомства. В частности, люди, вероятность расстройств аутистического спектра увеличивается в полтора-два раза, если мать во время беременности имеет избыточный вес (см.: P. Krakowiak et al., 2012. Maternal Metabolic Conditions and Risk for Autism and Other Neurodevelopmental Disorders). Ранее было показано, что у мышей некоторые симптомы, характерные для аутизма (стресс, стереотипы движения), его можно ослабить, добавив в пищу кишечной бактерии Bacteroides fragilis. Тем не менее, на социальное поведение мышей и их интерес для общества с парней этот процесс не влияет (раздел: Лечение менопаузы. кишечника снимает симптомы аутизма, “Элементы”, 13.12.2013). Эти данные показывают, что в основе связи между ожирением матери и аутизм у потомства могут быть изменения кишечной микробиоты.

Нейробиологи и микробиологи из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне (США) решили проверить эту гипотезу экспериментально. Потому что людям проведение таких экспериментов невозможно, как модель объекта и снова были выбраны с помощью мыши. Фокус на работе дали расстройств социального поведения.

Для начала надо убедиться, что мыши, как и (вероятно) у людей, работает цепь причинно-следственных связей “чрезмерное питание матери → ожирение → аутизм потомство”. Для этого женщины были разделены на контрольную и опытную группы. Управления женщины держали на стандартной диете, опытных в диета с высоким содержанием жиров. Как и ожидалось, привели к ярко выраженной ожирение у женщин в опытной группе.

Затем из всех самок были получены потомки, которые после трехнедельного периода грудного вскармливания в течение четырех недель кормили стандартным (нежирные) продукты. Потомки толщины матери (Maternal high-fat diet, MHFD) не отличалась от их потомства физиологических матери (Maternal regular diet, MRD) на вес тела. Тем не менее, социальное поведение их отличались радикально: мышь MHFD (потомки перекормленных матери) показал, резко снижается интерес к общению по сравнению с КУЗНИЦЕЙ (потомки нормально питавшихся матерей).

Социальное поведение протестированы по-разному: например, два неизвестных мышей помещали в ячейку и рассчитывается количество и продолжительность контактов. Дизайн другой тест представлен на рис. 2.

Рис. 2. Тесты для социабельность и интерес для иностранных. Тестируемую мышь сажают в камеру, подразделенную на три крышкой проволочной сетки, и дать немного удачи (Habituation). Затем, в левой квартире ставят другой мыши (M1), а также право оставить пустым (E) и измеряют время, затраченное тестируемым животным, около каждой из двух квартир (тест социабельность). После этого, в правом лоток ставят еще одну мышь (М2) и выглядеть, чтобы привлечь или незнакомец повышенного внимания проверенных людей (тест для социальных инноваций). Изображение из обсуждаемой статьи в Cell

Мышь MHFD (потомки перекормленных матери) все тесты показали, нарушенное социальное поведение: они не хотели общаться с людьми и не показали характерно для нормальных мышей повышенного интереса для иностранных.

Анализ микробиоты показал, что структура бактериальных сообществ в кишечнике мышей MHFD и КОЖА (потомки нормально питавшихся матерей) существенно различается, с их матерями, эти различия примерно такие же. Теперь вы должны узнать, есть ли связь между измененной кишечной микробиотой и нарушения социального поведения.

Мышь практикуют копрофагию, следовательно, совместное проживание с другими мышей должно способствовать обмен кишечных бактерий между особями. Оказалось, что если молодая мышь MHFD остаться в одном лотке с тремя мышей MRD 4-5 недель, кишечная микробиота становится почти такой же, как на мышей, MRD и социальное поведение совершенно нормально. В качестве контроля в данном случае были использованы крысы MHFD, прожившие в то же время с тремя другими крысами MHFD (они так и остались социально ущербными). Этот результат согласуется с предположением, что изменение кишечной микробиоты у мышей MHFD является причиной социального поведения.

Следующий вопрос, какие изменения микробиоты ответственность за асоциальность потомство перекормленных матери. Может быть, у них в кишечнике живут особые бактерии, которые нарушают поведение, а может, наоборот, не имеют никакого микроорганизмов, гарантируя нормальное социальное поведение здоровых мышей. Авторы посмотрели, что будет, если все три мыши MHFD остаться в течение нескольких недель с помощью мыши MRD. Оказалось, что и в этом случае поведение MHFD-это нормально, и мышь, КОЖА остается нормальной. Так что, скорее всего, что в микробиоте асоциальных мышей MHFD-то не хватает и это не то, что есть что-то вредоносное.

В данном случае, мыши, полностью лишенные бактериальной микробиоты (безмикробные), должны быть асоциальными. Проверено и подтверждено: безмикробные крысы показали по всем тесты на социальность примерно такие же результаты, как и MHFD. Кроме того, было установлено, что, если искусственно “заразить” четырехнедельных безмикробных мышей микробиотой здоровых мышей MRD (с скармливания фекалии), социальное поведение является абсолютно нормальным, как и состав кишечных бактерий. Это, однако, не происходит, если же процедуру делать с безмикробными мышей в восьминедельном возрасте (в этом случае состав кишечной микробиоты нормализуется и социальное поведение — нет). Экскременты мыши MHFD, как и ожидалось, не были столь целительным действием, в то, что возраст их не скармливали безмикробным мышам. Эти результаты согласуются с предположением, что микробиота-как влияет на развитие мозга мышат.

Метагеномный анализ показал несколько массовых видов кишечных бактерий, которые резко уменьшаются их MHFD по сравнению с КУЗНИЦЕЙ. Больше (на порядок) уменьшилось число бактерий Lactobacillus reuteri. Ранее было показано, что L. reuteri влияет на выработку окситоцина — важного гормона, который регулирует социальное поведение (T. Poutahidis et al., 2013. Microbial Symbionts Accelerate Раны Healing via the Neuropeptide Гормон Окситоцин). Так, начали прорисовываться возможный механизм влияния микробиоты на социальное поведение: жиров уменьшает население . L. reuteri матерей и их потомства, это приводит к уменьшению выработки окситоцина в головном мозге и, как следствие, к асоциальности.

Для того чтобы проверить эту гипотезу, авторы добавили живые бактерии L. reuteri в воду, которой поили мышей MHFD в возрасте от 3 до 7 недель. Согласно ожиданиям, это “биодобавка” нормализовала социальное поведение лабораторных животных. В мышей MRD не повлиял, очевидно, потому, что у них и так есть несколько L. reuteri в кишечнике. Мертвые бактерии L. reuteri от асоциальности не лечат. Оказалось неэффективным и добавить в воду, другой вид того же рода, L. johnsonii, модели, которые также снизили в MHFD по сравнению с КУЗНИЦЕЙ.

В мышей MHFD и безмикробных мышей, кроме асоциальности, есть и другие симптомы, характерные для аутизма: повторяющиеся действия и повышенной тревожности. Эти симптомы не исчезают даже с добавлением L. reuteri в воде, ни от скармливания мышатам экскременты мышей MRD. С другой стороны, ранее было доказано, что стрелял добавлять в пищу для человека кишечные бактерии Bacteroides fragilis (раздел: Лечение менопаузы. кишечника снимает симптомы аутизма, “Элементы”, 13.12.2013).

Так или иначе, влияние L. reuteri очень специфический: он влияет только социальное поведение, но не другие секции “расстройства аутистического спектра”, специально для мышей с нарушенной кишечной микробиотой.

В полном согласии с гипотезой, что L. reuteri влияет на социальное поведение через активацию окситоциновой системы мозга у мышей MHFD было уменьшенное количество нейронов, которые производят окситоцин, в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, отвечающих за выработку окситоцина (в целом без изменений нейронов в этих ядрах). Добавление L. reuteri в питьевой воде нормализует количество продукции окситоцин нейронов.

Важную роль в социальном поведении млекопитающих играет система внутреннего подкрепления, основу которого составляют дофаминэргические нейроны вентральной области покрышки среднего мозга (ВТА) (см.: В “системе вознаграждения” найдены нейроны, возбуждающиеся от хороших предчувствий, “Элементы”, 10.02.2012). Нейроны получают окситоциновые сигналы от паравентрикулярных ядер, что повышает их чувствительность к другим (глутаматэргическим), который носит социально-важной информации. Проще говоря, от окситоцина, приходит к ВТА от паравентрикулярных ядер, зависит интерес к сородичам и удовольствие, получаемое от общения с ними.

Анализ глутаматэргических возбуждающих постсинаптических токов в нейронах допамина ВТА, показало, что крысы MRD (потомки нормально питавшихся матерей) день после десятиминутного общения с неизвестным мышь эти потоки повышена по сравнению с MHFD (потомки перекормленных матери). На следующий день после разговора с известным с помощью мыши возбудимость этих нейронов одинаково низкая в MRD и MHFD. Таким образом, питание матерей влияет на силу долгосрочного реагирования системы внутреннего вознаграждения для социальных инноваций.

Наконец, в последней серии экспериментов, авторы показали, что искусственное заражение новорожденных мышей MHFD бактерии L. reuteri восстанавливает нормальную реакцию ВТА для социальных контактов. Тот же эффект дает и простая погребения крысы в нос окситоцина.

Таким образом, изображение получается достаточно складной и убедительной. Диеты с высоким содержанием жиров приводит к ожирению и резко снижает его L. reuteri в кишечнике самок. Мать передает нарушенную микробиоту сперму. В виду того, что бактерии L. reuteri необходимы для нормального развития окситоцинэргической система мозга, так потомства количество окситоциновых нейронов в гипоталамусе, оказывается пониженным. Из-за этого, система внутреннего вознаграждения (ВТА), не учится, создавать приятные чувства в ответ на социальные стимулы, и животные растут безразличными для связи.

Механизм влияния L. reuteri для производства окситоцина паравентрикулярными ядрами осталось, чтобы увидеть. Тем не менее, есть достаточные основания полагать, что в этом участвует блуждающий нерв, который посылает сигналы из кишечника в мозг, в том числе паравентрикулярные ядра. Таким образом, поступает в мозг информация о кишечных инфекциях, что стимулирует иммунный ответ (X). Wang et al., 2002. Evidences for vagus nerve in maintenance of immune balance and transmission of immune information from gut to brain in STM-infected rats). Еще один вид кишечных лактобацилл, L. lactobacillus, уменьшает стресс со стрессом, и это также участвует блуждающий нерв (если его срезать, эффект исчезает). Наконец, есть прямые данные, которые показывают, что L. reuteri влияет на выработку окситоцина у мышей при посредничестве блуждающего нерва (T. Poutahidis et al., 2013. Microbial Symbionts Accelerate Раны Healing via the Neuropeptide Гормон Окситоцин).

Приложимы ли эти результаты для человека? Может и быть. Как уже говорилось, избыточный вес матери повышает вероятность “расстройства аутистического спектра” людям. Известно, что многие люди с такими расстройствами нарушается кишечная микробиота. Также известно, что ожирение сопровождается изменениями кишечной микробиоты у людей и других приматов. Потому что L. reuteri лечит “аутизм” мышата от асоциальности, и бактерия Bacteroides fragilis снимает другие симптомы, такие как повышенное беспокойство и повторяющиеся действия, можно предположить, что нужных кишечных бактерий может быть эффективным в лечении симптомов аутизма не только в мышах, но и на людей.

Здесь вы можете даже предположения о том, что бактерии он может быть полезным для того, чтобы стимулировать общительность их владельцев, и это особенно интересно для иностранцев, потому что это помогает бактерии заражают новых хозяев. Продолжая эту линию рассуждения, можно мечтать о возможном роль микробиоты в эволюции социального поведения в целом и отдельных форм, в частности, включая даже религиозные культы. Для читателей, которые интересуются подобными идеями, рекомендуем статью Александра Панчина и коллег: Alexander Y. Panchin, Александр I. Tuzhikov and yuri V. Panchin, 2014. Midichlorians — the biomeme hypothesis: is there a microbial component to religious ритуалы?.

Источник: Шелли A. Buffington, Гонсало Виана Di Prisco, Thomas A. Auchtung, Nadim J. Ajami, Joseph F. Петрозино, Мауро Коста-Маттиоли. Microbial Воссоздать Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring // Cell. 2016. V. 165. P. 1762-1775.

См. также о влиянии симбиотической микробиоты в физиологии и их поведение многоклеточных организмов:

1) Кишечная микрофлора превращает человека в “сверхорганизм”, “Элементы”, 09.06.2006.

2) Токсоплазма — паразит, манипулирующий человеческой культурой, “Элементы”, 05.09.2006.

3) Бактерии-симбионты заменили морскому червю органы пищеварения и выделения, “Элементы”, 19.09.2006.

4) Клопы кормят свое потомство полезными бактериями, “Элементы”, 13.10.2006.

5) Растение, гриб и вирус объединились, чтобы втроем противостоять высоким температурам, “Элементы”, 29.01.2007.

6) Способность тлей приспосабливаться к колебаниям температуры зависит от симбиотических бактерий, “Элементы”, 13.04.2007.

7) Кишечные бактерии помогают в японии переваривать водоросли, “Элементы”, 08.04.2010.

8) Выбор брачного партнера у животных зависит бактериями, “Элементы”, 12.11.2010.

9) Симбиотические бактерии перекрашивают своих хозяев в зеленый цвет, “Элементы”, 30.11.2010.

10) Микрофлора кишечника влияет на предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, “Элементы”, 24.04.2013.

11) менопауза Лечение кишечника снимает симптомы аутизма, “Элементы”, 13.12.2013.

12) I. Zilber-Rosenberg, Да. Rosenberg. Role of microorganisms in the evolution of animals and plants: the hologenome theory of evolution // Микробиологии FEMS Reviews. 2008.

Александр Марков

Комментирование и размещение ссылок запрещено.

Комментарии закрыты.